La particolare morfologia del terreno, costituito prevalentemente da montagne, ha influenzato non poco l'evoluzione storica del territorio rimasto spesso ai margini dei grandi avvenimenti della nazione. Nonostante ciò già nel VI sec. a. C., i sanniti frentani (sulla costa) e i sanniti pentri (nelle aree più interne), si insediarono sul territorio.

Provincia che confina con quelle di Foggia, Benevento, Caserta, Isernia e Chieti, e si affaccia con il porto di Termoli, sul mare Adriatico. Tra i fiumi più importanti della provincia vi sono il Biferno, il Trigno, al confine con l'Abruzzo, e il Fortore, al confine con la Puglia.
Il clima è chiaramente rigido nelle zone montane, ma mite in collina e nelle aree che digradano verso il mare. Diversi i paesi che sorgono su alture, Campobasso infatti è situata in una posizione piuttosto elevata. Termoli, dopo il capoluogo, risulta il centro più importante della provincia, sia per la presenza di importanti porti pescherecci, sia per lo scalo dei traghetti per le famose isole Tremiti. Inoltre è una stazione balneare molto frequentata.